Aunque la gran distinción filosófica entre la mente y el cuerpo en el pensamiento occidental puede ser rastreada desde los griegos, es en la obra fecunda de René Descartes (1596-1650), matemático, filósofo y fisiólogo francés, al que debemos la primera explicación sistemática de las relaciones entre la mente y el cuerpo. Descartes nació en Tourain, en la pequeña ciudad de La Haye y fue educado desde la edad de ocho años en el colegio jesuita de La Flèche. En La Flèche, Descartes adquirió la costumbre de pasar la mañana en la cama, entregado a una meditación sistemática. Durante estas meditaciones, fue impresionado por el agudo contraste entre la certeza de las matemáticas y la naturaleza polémica de la filosofía, y llegó al convencimiento de que las ciencias debían  producir resultados tan ciertos como los de las matemáticas.

Desde 1612, cuando dejó La Flèche, hasta 1628, cuando se estableció en Holanda, Descartes pasó la mayor parte de su tiempo viajando, contemplando y manteniendo correspondencia. Desde 1628 hasta su desgraciado viaje a Suecia en 1649 permaneció la mayor parte del tiempo en Holanda y fue durante este periodo cuando compuso una serie de obras que establecen el temario para todos los estudiosos posteriores de la mente y el cuerpo. La primera de esas obras, De homine, fue terminada en Holanda hacia 1633, en la época de la condena de Galileo. Cuando su amigo y habitual corresponsal, Marin Mersenne, le escribió el destino de Galileo en manos de la Inquisición, Descartes escondió inmediatamente su propio tratado. Como resultado de ello, el primer ensayo extenso del mundo sobre psicología fisiológica fue publicado mucho tiempo después de la muerte de su autor.

En esta obra, Descartes describe el mecanismo de la reacción automática en respuesta a los estímulos externos. De acuerdo con su propuesta, los movimientos externos afectan las terminaciones periféricas de las fibrillas nerviosas, que, a su vez, desplazan las terminaciones centrales. Cuando las terminaciones centrales son desplazadas, el modelo de espacio interfibrilar es dispuesto de otro modo y el flujo de los espíritus animales es así dirigido hacia los nervios apropiados. Fue la explicación de Descartes de este mecanismo por medio de una reacción automática y diferenciada lo que le condujo a ser generalmente considerado como el fundador de la teoría del reflejo.
 

A pesar de que una amplia discusión acerca de la ruptura metafísica entre la mente y el cuerpo no aparece hasta las Meditationes de Descartes, su De homine esboza estas opiniones y provee la primera explicación del interaccionismo mente/cuerpo, la cual produjo una fuerte reacción de respuesta en los pensadores posteriores. Según la concepción de Descartes, el alma racional, una entidad distinta del cuerpo y puesta en contacto con el mismo por la glándula pineal, puede o no puede darse cuenta de las emanaciones diferenciales que los espíritus animales traían a su alrededor a través de la reordenación de los espacios interfibrilares. Cuando tales percepciones ocurren, sin embargo, el resultado es la sensación consciente -el cuerpo afecta a la mente. A su vez, en la acción voluntaria, el alma puede por sí misma iniciar una emanación diferencial de espíritus animales. La mente, en otras palabras, puede también afectar al cuerpo.

El año 1641 vió la aparición de Meditationes de prima philosophia, in quibus Dei existentia, & animae à corpore distinctio, demonstratur de Descartes. Como es evidente por el subtítulo, es en las Meditationes donde Descartes ofrece por primera vez una explicación sistemática del dualismo metafísico entre la mente y el cuerpo, que ha sido desde entonces discutida por el pensamiento occidental. Para Descartes, hay dos  sustancias creadas diferentes, el cuerpo y el alma (a la que también denomina 'mente'). La esencia del cuerpo es la extensión; mientras la del alma o mente es el pensamiento. El cuerpo es espacial, el alma no tiene extensión. El cuerpo es un mecanismo que puede ejecutar muchas acciones sobre sí mismo sin la intervención del alma; el alma es pura sustancia pensante que puede, pero no siempre, regular el cuerpo. Cómo el cuerpo espacial puede afectar o ser afectado por la mente no extensa no puede ser comprendido, para Descartes, ni en términos espaciales ni no espaciales. Está más allá de nuestra capacidad de comprender cómo el cuerpo y la mente están unidos, o, en el mejor de los casos, estamos forzados a regresar a la concepción de sentido común de su mutua interacción. Vesey (1965) se refiere a este dilema como el "punto muerto cartesiano".

 En 1649, en la época de su partida a Estocolmo para establecerse allí como instructor de la reina Cristina de Suecia, Descartes envía a la imprenta el manuscrito de la última de sus grandes obras, Les passions de l'ame. Les passions es la más importante contribución de Descartes a la psicología. Además de un análisis de las emociones primarias, contiene la explicación más extensa de Descartes sobre el interaccionismo mente/cuerpo en la glándula pineal. Como es bien sabido, Descartes elige la glándula pineal porque le parece que es el único órgano en el cerebro que no está duplicado bilateralmente y porque cree, erróneamente, que era exclusivo de los seres humanos.

En febrero de 1650, volviendo en medio de un frío encarnizado de una sesión con la reina Cristina, quien insistió en recibir su instrucción a las 5 de la mañana, Descartes contrajo una neumonía. Una semana más tarde, moriría el hombre que había abierto el camino de gran parte de la filosofía posterior. Al fijar su atención en el problema de la verdad y del conocimiento indudable, Descartes había elaborado una epistemología en la que la cuestión de las relaciones entre la mente y el mundo constituía el punto de partida de la filosofía. Al localizar el punto de contacto entre el alma y el cuerpo en la glándula pineal, Descartes había planteado la cuestión de las relaciones de la mente con el cerebro y el sistema nervioso. Pero al mismo tiempo, al trazar una radical distinción ontológica entre el cuerpo como extensión y la mente como puro pensamiento, Descartes, en búsqueda de la certidumbre, había creado, paradójicamente, un caos intelectual.